Home Παθήσεις ΧΑΠ Σακχαρώδης Διαβήτης και Χρόνια Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια

Σακχαρώδης Διαβήτης και Χρόνια Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια

131
0
SHARE

Προσεγγίζοντας μια πρόσφατα αναγνωρίσιμη οντότητα: τον διαβητικό πνεύμονα

Σταύρος Τρύφων
MD, PhD, FCCP, ERS National Delegate, Διευθυντής ΕΣΥ
Πνευμονολόγος
Γ.Ν. «Γ.Παπανικολάου», Θεσσαλονίκη.

Ο σακχαρώδης διαβήτης (ΣΔ) είναι η πιο κοινή ενδοκρινοπάθεια και η 4η κύρια αιτία θανάτου στις ανεπτυγμένες χώρες [1].

Αμφιβληστροειδοπάθεια, νευροπάθεια, νεφροπάθεια, και καρδιαγγειακή δυσλειτουργία είναι κοινές διαβητικές επιπλοκές, και συμβάλλουν σημαντικά στη νοσηρότητα και τη θνησιμότητα. Αυτές οι επιπλοκές προκαλούνται από την μικροαγγειοπάθεια (ενδοθηλίτιδα των τριχοειδών αγγείων), η οποία παίζει τον κεντρικό ρόλο στην παθοφυσιολογία του διαβήτη [2].

Δεδομένης της παρουσίας ενός μεγάλου τριχοειδικού δικτύου στον πνεύμονα, οι πνευμονικές επιπλοκές του διαβήτη είναι συχνές, αλλά δεν λαμβάνονται υπόψη. Αυτό οφείλεται κυρίως στο ότι σε φυσιολογικές συνθήκες χρησιμοποιείται για την ανταλλαγή των αερίων μόνο το 30% από το τριχοειδο-κυψελιδικό σύστημα. Υπάρχει δηλαδή, ένα μεγάλο «λειτουργικό απόθεμα» (pulmonary reserve), με αποτέλεσμα οι πνευμονικές διαταραχές να είναι συνήθως υποκλινικές στον διαβητικό ασθενή [3]. Ωστόσο, η σταδιακή απώλεια του «λειτουργικού αποθέματος» στον πνεύμονα μπορεί να γίνει κλινικά σημαντική, με αυξημένο κίνδυνο υποξίας, σε περίπτωση εμφάνισης οξείας ή χρόνιας παθολογικής κατάστασης του πνεύμονα, με συχνότερες την πνευμονία, την χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ) και το άσθμα. [4]

Στο παρόν άρθρο γίνεται εκτενής αναφορά στους παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς αλληλεπίδρασης μεταξύ ΧΑΠ και ΣΔ, καθώς και στη διαγνωστική και θεραπευτική προσέγγιση των ασθενών αυτών.

Επιδημιολογία

Σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική αναπνευστική λειτουργία, οι ασθενείς με ΧΑΠ είναι σε αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ΣΔ. Η συχνότητα εμφάνισης ΣΔ στο γενικό πληθυσμό είναι 10,5% έναντι 18,7% στους ασθενείς με ΧΑΠ [5]. Έχει δειχθεί σε μελέτη παρακολούθησης 13 ετών, ότι ο κίνδυνος ανάπτυξης ΣΔ σε ασθενείς με ΧΑΠ είναι αντιστρόφως ανάλογος της έκπτωσης της πνευμονικής λειτουργίας.

Παθοφυσιολογία

Στην καταστροφή του πνευμονικού παρεγχύματος λόγω του ΣΔ συμμετέχουν οι παρακάτω μηχανισμοί:

1. Η μη ενζυματική γλυκοζυλίωση των πρωτεϊνών στους πνεύμονες και στο θωρακικό τοίχωμα καθιστά το κολλαγόνο λιγότερο ευαίσθητο σε πρωτεόλυση και οδηγεί σε συσσώρευση του στον πνεύμονα με συνέπεια την αύξηση του συνδετικού ιστού [6].

2. Ο βαθμός αντίστασης στην ινσουλίνη καθορίζει τη ρύθμιση του ΣΔ και είναι ευθέως ανάλογος με τον βαθμό λειτουργικής αποδόμηση των μυικών ινών. Η συσχέτιση αυτή οδηγεί σε μυοπαθητικές ή/και νευροπαθητικές αλλαγές των σκελετικών μυών και ιδιαίτερα για τους αναπνευστικούς μύες βλάπτει την αποτελεσματικότητα της αναπνευστικής αντλίας.

3. Υπάρχει σαφής συσχέτιση μεταξύ γλυκοζαιμίας και έκκρισης λεπτίνης. Η λεπτίνη στον νεανικό πνεύμονα παίζει σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη και ωρίμανση του αναπνευστικού συστήματος. Στον ενήλικα πνεύμονα τον καθιστά ιδιαίτερα ευπαθή στην έκθεσή του στο κάπνισμα και σε ερεθιστικές κόνεις – πρώιμη εμφάνιση της ΧΑΠ. Σε μη παχύσαρκα άτομα, τα επίπεδα λεπτίνης του ορού σχετίζονται αντιστρόφως ανάλογα με τον εκπνεόμενο όγκο σε ένα δευτερόλεπτο (FEV1) [7] – ταχεία έκπτωση της αναπνευστικής λειτουργίας.

4. Οι ασθενείς με ανεπαρκή έλεγχο του ΣΔ έχουν σημαντικά υψηλότερα επίπεδα δεικτών φλεγμονής (TNF-α, φερριτίνης, ινωδογόνου, και C-αντιδρώσας πρωτεΐνης), γεγονός που υποδηλώνει μια εν δυνάμει συμμετοχή της φλεγμονής στην μειωμένη πνευμονική λειτουργία. Ωστόσο έχει δειχθεί και το αντίστροφο, ότι τα άτομα με ΧΑΠ έχουν στατιστικά σημαντική αύξηση του κινδύνου εκδήλωσης ΣΔ τύπου 2, καθώς οι ίδιοι φλεγμονώδεις δείκτες στη ΧΑΠ είναι αυξημένοι. Έτσι, τόσο η συστηματική όσο και η πνευμονική φλεγμονή μπορεί να καθίστανται αλληλοτροφοδοτούμενες στην πολύπλοκη αλληλεπίδραση μεταξύ αναπνευστικής και μεταβολικής δυσλειτουργίας [8].

Αναπνευστικές Δοκιμασίες

Οι συνήθεις αξιολογούμενες σπιρομετρικές μετρήσεις (βίαια ζωτική χωρητικότητα- FVC και βίαιος εκπνεόμενος όγκος 1ο δευτ. – FEV1) επηρεάζονται όταν ήδη έχει συμβεί σημαντική καταστροφή του πνεύμονα. Για αυτό ο θεράπων ιατρός (γενικός ιατρός, παθολόγος, ενδοκρινολόγος, πνευμονολόγος) πρέπει να είναι προϊδεασμένος, να ζητά ανά 6μηνο σπιρομέτρηση και να εκτιμά όχι την στιγμιαία τιμή αλλά τον ετήσιο ρυθμό έκπτωσης των FVC και FEV1. Με φυσιολογικό ρυθμό έκπτωσης της αναπνευστικής λειτουργίας τα 20-30ml/έτος για τους ενήλικες άνω των 30 ετών, και 40-45ml/έτος για τους ασθενείς με ΧΑΠ, οι ασθενείς με ΣΔ και ΧΑΠ εμφανίζουν ταχεία έκπτωση της τάξης των 68-75ml/έτος – (fast decliners) [9]. Η σημαντική αυτή έκπτωση απεικονίζεται στην Εικόνα 1 [10].

Η ελάττωση του αγγειακού πνευμονικού τριχοειδικού δικτύου λόγω της αγγειοπάθειας του ΣΔ και η καταστροφική επίδραση της ΧΑΠ στους αεραγωγούς και στις κυψελίδες οδηγούν σε σημαντική ελάττωση της τριχοειδο-κυψελιδικής ανταλλαγής των αερίων (Ο2, CO2). Η διαχυτική ικανότητα του πνεύμονα (DLCO) θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί ως μια απλή και μη επεμβατική εξέταση για την εκτίμηση της πνευμονικής-αγγειακής βλάβης σε διαβητικούς ασθενείς, αλλά δεν είναι πολύ ευαίσθητος δείκτης. Επειδή το κυψελιδο-τριχοειδικό δίκτυο είναι τεράστιο, η ελάττωση της DLCO καθυστερεί να εμφανιστεί/μετρηθεί. Μία μέθοδος για την αύξηση της διαγνωστική ευαισθησίας της DLCO στην ανίχνευση της σοβαρής διαβητικής μικρο-αγγειοπάθειας είναι η μέτρησή της σε καθιστή και σε ύπτια θέση. Είναι γνωστό ότι σε φυσιολογικά άτομα συμβαίνει αύξηση της DLCO σε ύπτια, σε σύγκριση με την καθιστή θέση, γεγονός που σχετίζεται με την αύξηση στον πνεύμονα του επιστρεφόμενου αίματος από τις φλέβες και την κατανομή αυτού και στους άνω λοβούς που υποαιματώνονται στην καθιστή θέση λόγω βαρύτητος [11]. Παρά το γεγονός λοιπόν ότι σε ασθενείς με ΣΔ τύπου 1 η DLCO μπορεί να βρεθεί φυσιολογική, η τιμή της δεν αυξάνεται με την αλλαγή από την καθιστή στην ύπτια θέση σε αντίθεση με τα υγιή άτομα. Η παρατήρηση αυτή έχει αποδοθεί στην έλλειψη της ικανότητας για την αύξηση του όγκου αίματος των τριχοειδών σε ύπτια θέση, λόγω της διαβητικής μικροαγγειοπάθειας. Ως εκ τούτου, η μέτρηση της DLCO με αλλαγές θέσης θα μπορούσε να είναι ένα χρήσιμο και πιο ευαίσθητο εργαλείο από την απλή μέτρηση της DLCO σε καθιστή θέση στην έγκαιρη διάγνωση της διαβητικών επιπλοκών στον πνεύμονα [12].

Θεραπευτική Προσέγγιση

Η νευροπάθεια του αυτόνομου νευρικού συστήματος από τον ΣΔ, μπορεί να προκαλέσει λειτουργικές διαταραχές στο αναπνευστικό σύστημα μέσω βλάβης στη βρογχική νοραδρενεργική νεύρωση. Συνήθως εμφανίζεται εκτεταμένη σχεδόν υφολική νοραδρενεργική απονεύρωση, αλλοιώνοντας έτσι την αναπνευστική απόκριση σε κεντρικά (εγκέφαλος) και περιφερικά (πνεύμονας) ερεθίσματα [13]. Κατά συνέπεια το βρογχοδιασταλτικό αποτέλεσμα των β-αγωνιστών (SABA=σαλβουταμόλη, ή LABA=φορμοτερόλη/ σαλμετερόλη/ ινδακατερόλη/ βιλαντερόλη) επηρεάζεται σημαντικά.

Σε ινσουλινο-εξαρτώμενους ασθενείς με διαβήτη και αυτόνομη νευροπάθεια έχει αναφερθεί εκτός από την νοραδρενεργική απονεύρωση και μειωμένη αντίδραση στην προκαλούμενη από μεταχολίνη βρογχοσύσπαση, δηλαδή ελαττωμένη απάντηση του παρασυμπαθητικού [14]. Αντίθετα όμως με ότι συμβαίνει με τους β-αγωνιστές το βρογχοδιασταλτικό αποτέλεσμα των αντιχολινεργικών φαρμάκων (SAMA=ιπρατρόπιο, ή LAMA=τιοτρόπιο/ γλυκοπυρόνιο/ ακλιδίνιο) επηρεάζεται σε πολύ μικρότερο βαθμό.

Η χορήγηση σταθερών συνδυασμών εισπνεόμενων κορτικοειδών με β-αγωνιστές (ICS/LABA) στους ασθενείς με ΣΔ-ΧΑΠ που χαρακτηρίζονται από ταχεία έκπτωση της αναπνευστικής τους λειτουργίας, δύσπνοια και συχνούς παροξυσμούς θεωρούνταν για πάρα πολλά χρόνια η μόνη ενδεδειγμένη θεραπεία. Στη συνέχεια ο ενθουσιασμός έδωσε τη θέση του στην κορτικοφοβία. Υποστηρίχθηκε ότι η ποσότητα του κορτικοειδούς που διαφεύγει στη συστηματική κυκλοφορία έχει ως αποτέλεσμα την πρώιμη εμφάνιση του ΣΔ και επηρεάζει και τη ρύθμιση της γλυκαιμίας. Σειρά μελετών ξεκαθάρισε το τοπίο δεικνύοντας ότι μόνο οι υψηλές δόσεις εισπνεομένων κορτικοειδών (ICS) συνέχονται με τις παραπάνω επιπλοκές.

Η συνεχής λήψη υψηλών δόσεων ICS (φλουτικαζόνη 500mg x2/24h, βουδεσονίδη 320×2/24h) για περισσότερο από 2 συνεχή έτη, είτε αυξάνει σημαντικά την κλινική εμφάνιση του λανθάνοντος ΣΔ είτε επιδρά αρνητικά στην επιτυχή ρύθμιση της θεραπευτικής αγωγής [15]. Πλέον υποστηρίζεται ότι μόνο σε ασθενείς με ΧΑΠ-ΣΔ και υψηλά ηωσινόφιλα με ή χωρίς ασθματικού τύπου στοιχεία παροξυσμικού βρογχοσπάσμου, μπορεί να χορηγηθεί ICS/LABA στη χαμηλότερη δυνατή δόση του ICS.

Οι σύγχρονες οδηγίες συνιστούν ως πρώτη επιλογή αγωγής και για τους ασθενείς με ΧΑΠ-ΣΔ τη χρήση του σταθερού συνδυασμού LABA/LAMA [16]. Πρόσφατη μελέτη έδειξε τη θετική επίδρασή του συνδυασμού ινδακατερόλης/γλυκοπυρονίου στην αναπνευστική λειτουργία (FVC, FEV1), στους παροξυσμούς και στην ποιότητα ζωής και στην υποομάδα των ασθενών με ΧΑΠ-ΣΔ [17].

Συμπέρασμα

Αν και δεν έχουν πλήρως αποσαφηνιστεί οι μηχανισμοί, υπάρχουν σαφείς ενδείξεις ότι ο πνεύμονας είναι ένα άλλο όργανο-στόχος του ΣΔ. Οι συνέπειες της παθολογικής λειτουργίας των πνευμόνων λόγω της ΧΑΠ (υποξία, συστηματική φλεγμονή) είναι κλινικά σημαντικές για την εξέλιξη και θεραπευτική ανταπόκριση του ΣΔ. Από την άλλη, αρκετά ιστοπαθολογικά χαρακτηριστικά των βλαβών του πνεύμονα οφείλονται στην επίδραση της υπεργλυκαιμίας του ΣΔ, οδηγώντας στο συμπέρασμα πως αποτυχία ρύθμισης του ΣΔ συνεπάγεται επιδείνωση της ΧΑΠ και εξέλιξή της προς τα τελικά στάδια της.

Σήμερα όλο και πιο επιτακτική γίνεται η πρώιμη αναγνώριση και αντιμετώπιση μίας νέας παθοφυσιολογικής οντότητας – του διαβητικού πνεύμονα.

Βιβλιογραφία

1 King H, Aubert RE, Herman WH. Global burden of diabetes, 1995-2025: prevalence, numerical estimates, and projections. Diabetes Care 1998. 21(9):1414-1431.
2. Murea M, Ma L, Freedman BI. Genetic and environmental factors associated with type 2 diabetes and diabetic vascular complications. Rev Diabet Stud 2012. 9(1):6-22.
3. Goldman MD. Lung dysfunction in diabetes. Diabetes Care 2003. 26(6):1915-1918.
4. Hsia CC, Raskin P. Lung function changes related to diabetes mellitus. Diabetes Technol Ther 2007. 9(Suppl 1):S73-S82.
5 Lazarus R, Sparrow D, Weiss ST. Baseline ventilatory function predicts the development of higher levels of fasting insulin and fasting insulin resistance index: the Normative Aging Study. Eur Respir J. 1998;12(3):641–5.
6. Cavan DA, Parkes A, O’Donnell MJ, Freeman W, Cayton RM. Lung function and diabetes. Respir Med 1991.85(3):257-258.
7. Sin DD, Man SF. Impaired lung function and serum leptin in men and women with normal body weight: a population based study. Thorax 2003. 58(8):695-698.
8. Fabbri LM, Luppi F, Beghe B, Rabe KF. Complex chronic comorbidities of COPD. Eur Respir J 2008. 31(1):204-212.
9. McKeever TM, Weston PJ, Hubbard R, Fogarty A. Lung function and glucose metabolism: an analysis of data from the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Am J Epidemiol 2005. 161(6):546-556.
10 P. Lange, J. Parner, P. Schnohr, G. Jensen. Copenhagen City Heart Study: longitudinal analysis of ventilatory capacity in diabetic and nondiabetic adults European Respiratory Journal 2002 20: 1406-1412.
11. Roughton FJ, Forster RE. Relative importance of diffusion and chemical reaction rates in determining rate of exchange of gases in the human lung, with special reference to true diffusing capacity of pulmonary membrane and volume of blood in the lung capillaries. J Appl Physiol 1957. 11(2):290-302.
12. Fuso L, Cotroneo P, Basso S, De Rosa M, Manto A, Ghirlanda G, Pistelli R. Postural variations of pulmonary diffusing capacity in insulin-dependent diabetes mellitus. Chest 1996. 110(4):1009-1013.
13. Antonelli Incalzi R, Fuso L, Giordano A, Pitocco D, Maiolo C, Calcagni ML, Ghirlanda G. Neuroadrenergic denervation of the lung in type I diabetes mellitus complicated by autonomic neuropathy. Chest 2002. 121(2):443-451.
14 Bottini P, Scionti L, Santeusanio F, Casucci G, Tantucci C. Impairment of the respiratory system in diabetic autonomic neuropathy. Diabetes Nutr Metab 2000. 13(3):165-172.
15 Gillian E. Caughey Adrian K. Preiss Agnes I. Vitry Andrew L. Gilbert Elizabeth E. Roughead Ιmpact of corticosteroid use on diabetes complications Diabetes Care 2013 Oct; 36(10): 3009-3014.
16. http://www.globalintensivecare.org/index.php/new-2017-gold-guidelines-for-copd-released
17. Jadwiga A. Wedzicha, Donald Banerji, Kenneth R. Chapman, Jørgen Vestbo, Nicolas Roche, R. Timothy Ayers, Chau Thach, Robert Fogel, Francesco Patalano, Claus F. Vogelmeier, the FLAME Investigators. Indacaterol–Glycopyrronium versus Salmeterol–Fluticasone for COPD.N Engl J Med 2016; 374:2222-2234.